Ben Stiller retorna ao persongem Larry Daley, mas desta vez Larry
não é mais o guarda noturno do musel de História natural. Depois de
sair do cargo de guarda noturno, Larry tornou-se um bom sucedido
inventor. Quando Larry vai visitar seus amigos no musel, ele
descobre que muitas peças vão para o Instituto Smithsonian, por
serem consideradas desatualizadas. A placa que da vida à eles é
levada para o Instituto, e dessa vez o maior musel do mundo vai
ganhar vida. Depois de já estarem no estituto, Jebediah (Owen
Wilson) liga para Larry dizendo que estão sendo ameaçados pelo
faraó egípcio Kahmunrah, que quer a placa para reviver seu
exército, então Larry parte para o musel para ajudar seus amigos.
Nessa aventura Larry conhece Amelia Earhart (Amy Adams) que o ajuda
em sua aventura.
